Cơ chế hoá sinh phần tử gây ung thư

Nguồn gốc của ung thư

Phân chia tế bào (tăng sinh) là quá trình sinh lý xảy ra trong những điều kiện nhất định ở hầu hết các mô trong cơ thể sinh vật đa bào. Bình thường sự cân bằng giữa tốc độ của quá trình tăng sinh và quá trình chết của tế bào được điều hòa một cách chặt chẽ để đảm bảo cho tính toàn vẹn của cơ quan và mô. Khi các tế bào xảy ra những đột biến trong DNA, chúng có thể phá vỡ cơ chế điều khiến này và dẫn đến ung thư.

Sự tăng sinh không kiểm soát và thường là nhanh chóng của tế bào sẽ tạo thành các khối u lành tính hay khối u ác tính (ung thư). Những khối u lành tính không lan tràn đến những nơi khác trong cơ thể hay xâm lấn vào các mô khác và chúng hiếm khi đe dọa đến tính mạng trừ khi chúng chèn ép đến các cấu trúc sống còn. Các khối u ác tính có thể xâm lần vào các cơ quan khác, lan đến những nơi xa hơn (di căn) và trở nên đe dọa đến tính mạng.

Hóa sinh phân tử, bệnh học phân tử của ung thư

Các ung thư được gây ra bởi một loạt các đột biến. Mỗi đột biến sẽ thay đổi đặc tính của khối u theo cách nào đó.

Sinh ung thư (carcinogenesis): là quá trình rối loạn tốc độ phân chia tế bào do tổn thương của DNA. Do đó ung thư là một bệnh lý về gene. Thông thường, một tế bào bình thường để chuyển dạng sang tế bào ung thư phải trải qua một vài đột biến ở một số gene nhất định. Quá tình này liên quan đến cá hệ thống gen tiên ung thư (proto-oncogene) và gen áp chế ung thư (tumor suppressor gene). Gen tiền ung thư mã hoá cho nhóm protein tham gia vào quá trình hình thành những chất truyền tin (messenger) trong quá trình dẫn truyền tín hiệu tế bào. Các chất truyền tin này sẽ truyền tín hiệu “tiến hành phân bào” tới chính tế bào đó hay những tế bào khác. Do vậy, khi bị đột biến, các gen tiền ung thư sẽ biểu hiện quá mức (overexpression) các tín hiệu phân chia tế bào và làm các tế bào tăng sinh thừa thãi, lúc này trở thành những gen ung thư (oncogene). Tuy nhiên, vì các sene ung thư thực chất là các gen cần thiết đối với quá trình phát triển, sửa chữa và hằng định nội môi của cơ thể, do đó không thể loại bỏ các gen này khỏi hệ gen nhằm làm giảm khả năng ung thư.

Khác với gen ung thư, các gen áp chế ung thư mã hóa cho các chất truyền tin hóa học nhằm giảm hoặc ngừng quá trình phân chia của tế bào khi phát hiện thấy có sai hỏng về DNA. Đó là các enzyme đặc biệt có thể phát hiện các đột biến hay tổn thương ADN và đông thời kích hoạt quá trình phiên mã của hệ thống enzyme sửa chữa DNA Điều này nhằm hạn chế tối đa khả năng các sai hỏng này được truyền cho thế hệ tế bảo kế tiếp. Thông thường, các gen áp chế ung thư sẽ được kích hoạt khi có tổn thương DNA xảy ra, nhưng một số đột biến có thể bất hoạt protein áp chế ung thư hoặc làm mất khả năng truyền thông tin của nó. Điều này làm gián đoạn hoặc dừng cơ chế sửa chữa DNA, khi đó những tổn thương DNA được tích lũy lại dần dần hình thành ung thư.

Nhìn chung, điều kiện cần thiết để hình thành ung thư là phải đột biến ở cả hai nhóm gen tiền ung thư và gen áp chế ung thư. Chẳng hạn như đột biến giới hạn ở một gen ung thư sẽ bị ức chế bởi sự kiểm soát phân bào bình thường (giả thuyết Knudson hay giả thuyết 1-2 cú đánh) và các gen ức chế khối u. Và cũng vậy chỉ một đột biến gen ức chế khối u cũng không gây ra ung thư, do bởi có nhiều gene “dự phòng” cùng chức năng. Chỉ khi có đủ gen tiền ung thư bị đột biến thành gen ung thư và có đủ gene ức chế khối u bị bất hoạt hoặc tổn thương lúc đó các tín hiệu cho tế bào phát triển vượt quá các tín hiệu điều hòa thì sự phát triển tế bào sẽ nhanh chóng vượt khỏi tầm kiểm soát.

Đột biến có thể từ các nguyên nhân khác nhau. Một số nguyên nhân riêng biệt đã được liên kết với các loại ung thư đặc hiệu. Hút thuốc lá liên quan đến ung thư phổi. Phơi nhiễm kéo dài đối với phóng xạ, đặc biệt là phóng xạ tia cực tím từ mặt trời, dẫn đến u hắc tô và các loại ung thư da khác. Hít các sợi amiăng có liên quan đến u trung biểu mô. Tổng quát hơn, các chất hóa học được gọi là chất gây đột biến (mutagen) và các gốc tự do được biết là nguyên nhân gây ra đột biến. Các dạng khác của đột biến cũng có thể gây ra bởi quá trình viêm mạn tính, vì bạch cầu hạt trung tính tiết ra các gốc tự do có thể làm tổn thương DNA. Hoán vị nhiễm sắc thể, ví dụ như nhiễm sắc thể Philadelphia, là một dạng đặc biệt của đột biến liên quan đến sự trao đổi giữa các nhiễm sắc thể khác nhau.

Nhiều chất gây đột biến cũng là chất gây ung thư, nhưng một số chất gây ung thư không là chất gây đột biến. Ví dụ của chất gây ung thư nhưng không phải là chất gây đột biến bao gồm rượu và estrogen. Chúng được cho là thúc đẩy phát triển ung thư thông qua tác dụng kích thích tốc độ phân bào. Tốc độ phân bào nhanh chóng sẽ để lại ít khoảng cửa sổ hơn cho các enzyme sửa chữa DNA tốn thương trong quá trình sao chép DNA, và gia tăng khả năng sai lạc di truyền. Một sai lạc xảy ra trong quá trình phân bào có thể dẫn đến những tế bào nối tiếp nhận số lượng nhiễm sắc thể sai, dẫn đến dị bội nhiễm sắc thể và gây ra ung thư.

Các đột biến cũng có thể được di truyền. Thừa hưởng các đột biến nào đó trong gen BRCA1, một gen ức chế khối u, làm cho phụ nữ dể phát triển ung thư vú và ung thư buồng trứng. Đột biến ở gene Rb1 có thể gây ra u nguyên bào võng mạc và các đột biến gen APC dẫn đến ung thư đại tràng.

Một số loại virus có thể gây ra đột biến. Chúng đóng vai trò trong khoảng 15% các trường hợp ung thư. Virus khối u, chẳng hạn như retrovirus, herpesvirus và papillomavirus, thường mang một gen ung thư hoặc một gen kìm hãm quá trình ức chế khối u trong bộ gen của chúng.

Khó có thể biết nguyên nhân đầu tiên gây ra ung thư. Tuy nhiên kỹ thuật sinh học phân tử có thể giúp xác lập đặc tính của đột biến hay sai lạc nhiễm sắc thể trong khối u, và cũng đã có tiền bộ nhanh chóng trong lĩnh vực tiên lượng dựa vào hình thái đột biến ở một số bệnh ung thư. Ví dụ như hơn phân nửa số ung thư có tổn thương gen p53, đây là gen ức chế khối u đồng thời cũng được biết như là “người bảo vệ bộ gene”. Đột biến này liên quan đến tiên lượng xấu, vì tế bảo của các khối u đó không đi vào quá trình apoptosis (cái chết được lập trình). Đột biến của telomerase đã loại bỏ các hàng rào hỗ trợ khác, làm tăng số lần tế bào có thể phân chia. Những đột biến khác giúp cho khối u tăng sinh mạch máu để cung cấp nhiều hơn chất dinh dưỡng, hay giúp cho việc di căn đến những nơi khác của cơ thể.

Các tính chất đặc trưng của tế bào ác tính:

– Tránh được apoptosis (chết theo chương trình).

– Khả năng phát triển vô hạn (bất tử).

– Tự cung cấp các yếu tố phát triển.

– Không nhạy cảm đối với các yếu tố chống tăng sinh.

– Tốc độ phân bảo gia tăng.

– Thay đổi khả năng biệt hóa tế bào.

– Không có khả năng ức chế tiếp xúc.

– Khả năng xâm lấn mô xung quanh.

– Khả năng di căn đến nơi xa.

– Khả năng tăng sinh mạch máu.

Một tế bào thoái triển thành tế bào khối u thường không có tất cả đặc điểm này cùng một lúc, tuy nhiên hậu duệ của chúng sẽ được chọn lọc để có các đặc tính đó. Quá trình này được gọi là phát triển theo dòng (clonal evolution). Bước đầu tiên trong quá trình phát triển của một tế bào u thường là một biến đổi nhỏ trong DNA, thông thường là đột biến điểm, nó tạo ra bất ổn về di truyền trong tế bào. Sự bất ổn này có thể dẫn đến việc tế bào mất toàn bộ nhiễm sắc thể hay một vài nhiễm sắc thể tăng thêm số lượng. Cũng vậy quá trình methyl hóa DNA của tế bào thay đối dẫn đến không kiểm soát được việc kích hoạt hay bất hoạt các gene. Tế bào có tốc độ phân chia cao, như biểu mô, tỏ ra có nguy cơ cao trở thành ung thư hơn tế bào phân chia ít hơn, như tế bào thần kinh.